Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center ont identifié une protéine suppressive des tumeurs dont l'activité est inhibée par un excès de glutamine dans les cancers de la tête et du cou, ce qui atténue la réponse immunitaire. Le blocage du métabolisme de la glutamine a permis de restaurer l'activité immunitaire dans des modèles précliniques, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle approche pour améliorer la réponse des tumeurs résistantes aux traitements.
Une protéine qui aide le système immunitaire à repérer et à attaquer les cellules cancéreuses peut être désactivée par un nutriment courant présent dans l'environnement de la tumeur, selon une nouvelle étude du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas.
Dans des modèles précliniques de cancer de la tête et du cou, des scientifiques ont découvert que des niveaux élevés de glutamine, un acide aminé qui stimule la croissance cellulaire, peuvent inhiber une protéine suppressive des tumeurs appelée BATF2. Lorsque BATF2 est inhibée, la capacité du système immunitaire à reconnaître et à combattre les tumeurs est affaiblie.
L'oeuvre, publié Une étude publiée dans Nature Communications et dirigée par Yu Leo Lei, professeur associé aux départements de chirurgie de la tête et du cou, de biologie du cancer et de pathologie moléculaire translationnelle, met en lumière une nouvelle stratégie potentielle : cibler le métabolisme de la glutamine pour réveiller les défenses immunitaires dans les tumeurs difficiles à traiter.
Lei a expliqué que les chercheurs commencent à s'intéresser à d'autres gènes que les gènes suppresseurs de tumeurs classiques qui sont directement endommagés par les mutations.
« Les gènes suppresseurs de tumeurs classiques subissent fréquemment des mutations ou disparaissent au niveau génétique. De nouvelles données mettent en évidence l'importance d'un nouveau type de gène suppresseur de tumeurs qui ne subit pas fréquemment de mutations, mais qui est inhibé épigénétiquement par des signaux métaboliques spécifiques au sein du microenvironnement tumoral », a-t-il déclaré dans un communiqué de presse.
BATF2 appartient à cette nouvelle catégorie. Plutôt que de subir des mutations fréquentes, il peut être inactivé par des mécanismes épigénétiques, c'est-à-dire que son activité est désactivée sans altération de la séquence d'ADN sous-jacente. Cette étude montre que le facteur déclenchant est l'environnement métabolique de la tumeur, et plus particulièrement l'abondance de glutamine.
BATF2 contribue normalement à la coordination de la surveillance immunitaire antitumorale. Cette protéine est fortement exprimée dans les cellules épithéliales, qui tapissent des surfaces comme la bouche et la gorge, ainsi que dans les cellules myéloïdes, un groupe de cellules immunitaires. Elle peut activer directement la voie STING, un élément clé du système immunitaire inné qui induit la production d'interférons de type I. Ces molécules de signalisation contribuent au recrutement et à l'activation des lymphocytes T, qui peuvent ensuite attaquer les cellules cancéreuses.
Dans des échantillons tumoraux de patients, les chercheurs ont constaté que des niveaux élevés de BATF2 étaient fortement corrélés à une production accrue d'interféron et à une signature immunitaire de type Th1, deux signes d'une réponse immunitaire active et antitumorale. Autrement dit, lorsque BATF2 est abondant, le système immunitaire est plus susceptible de s'engager contre le cancer.
Cependant, de nombreux cancers, notamment les tumeurs de la tête et du cou, résistent aux thérapies qui tentent de stimuler la voie STING. Des travaux récents en biologie du cancer suggèrent que le métabolisme intra- et péritumoral peut moduler l'activité des gènes par des modifications épigénétiques, ce qui pourrait expliquer en partie cette résistance.
L'équipe du MD Anderson s'est intéressée à la glutamine, un nutriment que les cellules cancéreuses à division rapide consomment souvent en grande quantité. Elle a observé que l'expression des gènes BATF2 et des gènes liés à l'interféron était généralement faible lorsque celle des gènes impliqués dans le métabolisme de la glutamine était élevée, suggérant une relation inverse.
Dans cinq modèles précliniques de cancer de la tête et du cou, les chercheurs ont testé les effets d'un environnement riche en glutamine sur les tumeurs. Ils ont constaté qu'un excès de glutamine entraînait une inactivation épigénétique du gène BATF2. La diminution des niveaux de BATF2 s'accompagnait d'une baisse de la production d'interféron, d'une augmentation de la consommation d'oxygène par les cellules cancéreuses et d'une meilleure croissance tumorale, ainsi que d'une évasion immunitaire accrue.
L'équipe a ensuite inversé l'expérience. En bloquant le métabolisme de la glutamine à l'aide de médicaments, la production d'interféron a été significativement rétablie. Les cellules cancéreuses sont devenues plus sensibles aux médicaments ciblant la voie STING, et la réponse immunitaire antitumorale globale s'est améliorée dans ces modèles.
Ces résultats mettent en lumière une nouvelle façon d'envisager les suppresseurs de tumeurs dans le contexte de l'immunothérapie.
« Cette étude caractérise un nouveau suppresseur de tumeur du cancer buccal qui stimule la surveillance immunitaire mais est inhibé par des niveaux élevés de glutamine », a ajouté Lei.
Chez les patients atteints de cancers de la tête et du cou, souvent difficiles à traiter et fréquemment récidivants, cette étude suggère une piste prometteuse : contrôler les taux de glutamine ou bloquer son métabolisme afin de stimuler l’activité de BATF2 dans le microenvironnement tumoral. Ceci pourrait renforcer la réponse immunitaire et améliorer la sensibilité des tumeurs ayant résisté aux traitements ciblant STING.
La recherche en est encore au stade préclinique, c'est-à-dire qu'elle a été testée en laboratoire et sur des modèles animaux, mais pas encore lors d'essais cliniques chez l'humain. Des études supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si les médicaments bloquant la glutamine sont sûrs et efficaces chez les personnes atteintes d'un cancer de la tête et du cou, comment les associer au mieux aux traitements existants et quels patients sont les plus susceptibles d'en bénéficier.
Au-delà d'un seul type de cancer, cette étude vient s'ajouter à un ensemble croissant de preuves montrant que les nutriments qui entourent une tumeur peuvent influencer l'activation et la désactivation des gènes, ainsi que le fonctionnement du système immunitaire. À mesure que les scientifiques poursuivent leurs recherches sur ces interactions, ils espèrent concevoir des traitements qui agissent au-delà de la simple attaque directe des cellules cancéreuses. L'objectif est de remodeler l'environnement tumoral lui-même afin que les défenses naturelles de l'organisme puissent fonctionner plus efficacement.