Des chercheurs du MIT et de Microsoft ont mis au point un modèle d'intelligence artificielle qui conçoit des capteurs moléculaires capables de détecter des enzymes liées au cancer, transformant ainsi potentiellement un simple test urinaire en un système d'alerte précoce pour des dizaines de cancers. Ces travaux pourraient également orienter le développement de nouveaux traitements et permettre de mieux comprendre le rôle de ces enzymes dans la maladie.
Détecter un cancer à un stade précoce, bien avant l'apparition des symptômes, pourrait sauver d'innombrables vies. Une nouvelle étude du MIT et de Microsoft suggère que l'intelligence artificielle pourrait simplifier ce dépistage ultra-précoce au point de le rendre aussi simple qu'un test urinaire à domicile.
L'équipe de recherche a créé un système d'intelligence artificielle qui conçoit de minuscules capteurs moléculaires capables de détecter les enzymes anormalement actives dans les cellules cancéreuses. Ces enzymes, appelées protéases, favorisent la croissance et la propagation des tumeurs en dégradant les protéines des tissus environnants.
En concevant des nanoparticules recouvertes de fragments de protéines, ou peptides, spécialement conçus, les scientifiques parviennent à transformer cette activité enzymatique latente en un signal clair détectable dans l'urine. À terme, ce signal pourrait être lu sur une bandelette de papier, à l'instar des tests de grossesse.
L'objectif de l'équipe est de détecter le cancer lorsqu'il est encore petit et plus facile à traiter, selon Sangeeta Bhatia, bio-ingénieure au MIT.
« Nous nous concentrons sur la détection ultrasensible de maladies comme les stades précoces du cancer, lorsque la masse tumorale est faible, ou au début d'une récidive après une intervention chirurgicale », a-t-elle déclaré dans un communiqué de presse.
Bhatia, professeur John et Dorothy Wilson de sciences et technologies de la santé et de génie électrique et informatique au MIT, et membre de l'Institut Koch du MIT pour la recherche intégrative sur le cancer et de l'Institut d'ingénierie et de sciences médicales (IMES), a codirigé les travaux avec Ava Amini, chercheuse principale chez Microsoft Research et ancienne élève du MIT.
L'étude est publié dans la revue Nature Communications.
Transformer les outils contre le cancer en phares
Il y a plus de dix ans, le laboratoire de Bhatia a proposé d'utiliser l'activité des protéases comme indicateur précoce de cancer. Le génome humain code des centaines de ces enzymes, capables de cliver d'autres protéines, notamment le collagène et d'autres composants structuraux qui assurent la cohésion des tissus.
Les cellules cancéreuses détournent souvent les protéases pour se détacher de leur site d'origine et envahir les tissus environnants ou se propager à des organes distants. L'activité protéasique constitue ainsi un marqueur prometteur pour des maladies autrement difficiles à détecter.
L'équipe de Bhatia avait précédemment démontré que des nanoparticules enrobées de peptides spécifiques pouvaient servir de capteurs. Lorsqu'elles sont ingérées ou inhalées et circulent dans l'organisme, des protéases associées au cancer clivent les peptides. Les fragments ainsi obtenus sont filtrés dans l'urine, où ils peuvent être détectés.
« Nous avons développé l'idée que si l'on pouvait créer un capteur à partir de ces protéases et les multiplexer, on pourrait alors identifier des signatures de leur activité dans les maladies. Et comme le clivage peptidique est un processus enzymatique, il peut considérablement amplifier un signal », a ajouté Bhatia.
En utilisant des réseaux de capteurs peptidiques variés, l'équipe a mis en évidence des signatures diagnostiques pour les cancers du poumon, de l'ovaire et du côlon chez des modèles animaux. Cependant, un problème subsistait : les peptides avaient été sélectionnés en grande partie par tâtonnement, et nombre d'entre eux pouvaient être clivés par plusieurs protéases. Il était donc difficile d'associer un signal donné à une enzyme spécifique.
Pourquoi l'IA change la donne
Concevoir un peptide à la fois très sensible et très spécifique à une seule protéase représente un défi de taille. Un court peptide de 10 acides aminés peut s'agencer d'environ 10 000 milliards de façons différentes. Tester ces possibilités une à une en laboratoire est impossible.
Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont conçu un système d'IA appelé CleaveNet. Ce système utilise un type de modèle de langage protéique, inspiré des mêmes principes que ceux utilisés pour les grands modèles de langage textuels, afin de prédire quelles séquences d'acides aminés sont susceptibles d'être coupées par des protéases particulières et avec quelle efficacité cette coupure aura lieu.
L'équipe a entraîné CleaveNet sur des données publiques décrivant environ 20 000 peptides et leurs interactions avec une famille de protéases appelées métalloprotéinases matricielles (MMP). Un premier modèle génère des séquences peptidiques candidates susceptibles d'être clivées ; un second modèle prédit l'efficacité avec laquelle une protéase donnée clive chaque candidat.
Les utilisateurs peuvent définir des objectifs de conception pour CleaveNet, comme maximiser la réponse d'un peptide à une protéase tout en minimisant sa réponse à d'autres. Le système propose ensuite des séquences peptidiques répondant à ces critères, réduisant considérablement le nombre de tests à effectuer en laboratoire.
Cette approche informatique permet à l'équipe d'optimiser les performances de ses capteurs.
« Si nous savons qu'une protéase particulière est essentielle à un certain cancer, et que nous pouvons optimiser le capteur pour qu'il soit très sensible et spécifique à cette protéase, nous obtenons alors un excellent signal diagnostique », a déclaré Amini dans le communiqué de presse. « Nous pouvons exploiter la puissance de calcul pour optimiser précisément ces paramètres d'efficacité et de sélectivité. »
Mise à l'épreuve de CleaveNet
Pour démontrer les capacités de CleaveNet, les chercheurs se sont concentrés sur une protéase appelée MMP13. Les cellules cancéreuses utilisent la MMP13 pour découper le collagène, ce qui leur permet d'envahir les tissus voisins et de métastaser.
Lorsque l'équipe a demandé à CleaveNet de concevoir des peptides capables d'être clivés efficacement et sélectivement par la MMP13, le modèle a proposé des séquences inédites, jamais présentes dans ses données d'entraînement. Lors des expériences, ces peptides conçus par l'IA se sont révélés à la fois très efficaces et très sélectifs pour la MMP13.
Ce fut un moment clé pour le projet.
« Lorsque nous avons configuré le modèle pour générer des séquences efficaces et sélectives pour la MMP13, il a produit des peptides jamais observés lors de l'entraînement, et pourtant, ces nouvelles séquences se sont avérées à la fois efficaces et sélectives », a ajouté Carmen Martin-Alonso, co-auteure principale et scientifique fondatrice d'Amplifyer Bio. « C'était vraiment passionnant. »
L'utilisation de peptides plus sélectifs pourrait améliorer la précision du diagnostic grâce à ce système de détection. Au lieu de s'appuyer sur de vastes panels de peptides aux profils similaires, les médecins pourraient un jour utiliser des ensembles plus restreints, adaptés aux protéases les plus importantes pour un type de cancer donné. Ceci permettrait d'identifier de nouveaux biomarqueurs, de préciser les voies biologiques actives dans une tumeur et d'orienter des thérapies plus ciblées.
Vers des tests à domicile et des traitements plus intelligents
Le laboratoire de Bhatia participe à un projet fédéral ARPA-H visant à transformer cette technologie en un kit de diagnostic à domicile capable de détecter et de différencier jusqu'à 30 types de cancers à un stade précoce. Le principe consiste à analyser les profils d'activité protéasique à partir d'un simple test urinaire, grâce à des capteurs sensibles non seulement aux MMP, mais aussi à d'autres familles d'enzymes comme les sérine et cystéine protéases.
Au-delà du diagnostic, les peptides conçus par CleaveNet pourraient être intégrés aux traitements anticancéreux. Par exemple, un médicament pourrait être lié à un anticorps par un peptide de liaison clivé uniquement par les protéases présentes dans la tumeur. Ainsi, le médicament resterait inactif dans les tissus sains et serait libéré là où il est le plus nécessaire, ce qui pourrait potentiellement améliorer son efficacité et réduire ses effets secondaires.
Les chercheurs entrevoient également des retombées scientifiques plus larges. En combinant des capteurs conçus par l'IA à des expériences à grande échelle portant sur de nombreux types de cancer, ils espèrent élaborer un « atlas complet de l'activité des protéases » qui cartographie le comportement de ces enzymes dans différentes maladies. Une telle ressource pourrait accélérer la recherche fondamentale en biologie du cancer et contribuer à affiner les futurs modèles d'IA pour la conception de peptides et de médicaments.
Pour l'instant, ces travaux restent au stade de la recherche et des tests supplémentaires seront nécessaires avant que les capteurs conçus par l'IA ne soient utilisés dans les cliniques ou les foyers. Mais cette étude laisse entrevoir un avenir où une petite coupure moléculaire invisible pourrait se transformer en un signal d'alarme précoce et vital.