Des chercheurs de l'UMC Utrecht ont mis au point des anticorps novateurs qui inhibent l'inflammation dans les maladies auto-immunes en ciblant des sites spécifiques des récepteurs immunitaires. Cette avancée ouvre des perspectives prometteuses pour de nouveaux traitements.
Une équipe internationale de chercheurs, dirigée par l'UMC Utrecht, a annoncé une avancée majeure dans la lutte contre les maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus érythémateux systémique (LES) et le purpura thrombopénique immunologique (PTI). L'équipe a développé et caractérisé deux anticorps inédits, C01 et C04, qui bloquent spécifiquement le récepteur IgG de haute affinité FcγRI, également connu sous le nom de CD64. Cette découverte révolutionnaire pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements visant à réduire l'inflammation et les lésions tissulaires dans diverses affections auto-immunes.
La recherche, publié L’étude publiée aujourd’hui dans Nature Communications a été menée par Jeanette Leusen, professeure titulaire au sein du groupe de recherche en thérapie par anticorps du Centre d’immunologie translationnelle de l’UMC Utrecht, et réalisée par la doctorante Tosca Holtrop. Ce projet a été le fruit d’une collaboration entre des experts de l’Université de Kiel, du Centre médical universitaire de Leiden, de l’Université d’Utrecht et de l’Université Friedrich-Alexander d’Erlangen-Nuremberg, tous en Allemagne.
Dans les maladies auto-immunes, le système immunitaire s'attaque par erreur aux propres tissus de l'organisme, entraînant une inflammation chronique. Le récepteur FcγRI joue un rôle important dans ce processus en se liant aux anticorps de type immunoglobuline G (IgG) et en déclenchant des fonctions cellulaires telles que la phagocytose et la production de cytokines.
Normalement, le récepteur FcγRI est activé par les complexes immuns, des agrégats d'anticorps liés à des agents pathogènes. Cependant, dans les maladies auto-immunes, la production d'auto-anticorps entraîne la formation de complexes immuns qui activent inutilement le récepteur FcγRI, provoquant une inflammation persistante et des lésions tissulaires.
Depuis plus de trois décennies, les scientifiques tentent de générer des anticorps contre le domaine de liaison aux IgG du CD64, mais la forte affinité du récepteur pour les IgG rend cette tâche difficile.
Les chercheurs ont surmonté cet obstacle en utilisant la méthode d'immunisation UMAB combinée à de nouvelles banques d'anticorps présentées sur phage. Cette approche leur a permis de découvrir les anticorps uniques C01 et C04, dépourvus de domaine Fc et se liant exclusivement à FcγRI via leurs domaines Fab.
Des études de liaison quantitatives ont révélé que les deux anticorps présentent une affinité plus élevée pour FcγRI que les IgG humaines, ce qui leur permet de déplacer efficacement les IgG ou les complexes immuns pathogènes. De manière cruciale, aucun des deux anticorps n'a induit l'activation de FcγRI, contrairement aux tentatives précédentes qui avaient provoqué par inadvertance une inflammation supplémentaire.
Dans des modèles de laboratoire, les composés C01 et C04 ont inhibé efficacement la liaison des plaquettes opsonisées aux cellules immunitaires chez les patients atteints de PTI et ont réduit significativement la déplétion plaquettaire dépendante des IgG dans des modèles précliniques. De plus, dans des modèles de polyarthrite rhumatoïde, ces anticorps ont inhibé la liaison des complexes immuns auto-anticorps dérivés des patients aux monocytes, aux macrophages et aux neutrophiles.
« Je crois que nous avons enfin trouvé l'aiguille dans la botte de foin, après plus de dix ans de recherche et grâce à un véritable travail d'équipe », a ajouté Leusen. « Chaque partenaire de recherche a apporté une contribution essentielle, de la découverte des anticorps et la détermination de leur structure aux tests sur des échantillons de patients et aux modèles précliniques. C'est seulement ensemble que nous avons pu mener ce projet à bien. Ces anticorps constituent non seulement un outil unique pour étudier la biologie de FcγRI, mais ils représentent également des candidats thérapeutiques prometteurs pour les maladies auto-immunes et infectieuses. »
Les prochaines étapes pour l'équipe de recherche consistent à améliorer l'affinité des anticorps, à humaniser les anticorps initialement dérivés de souris afin de réduire leur immunogénicité et à rechercher des partenaires pour le développement clinique.
Ces anticorps ont déjà été brevetés par Utrecht Holdings, ce qui souligne le potentiel important de cette découverte.
Source: Centre médical universitaire d'Utrecht