Des chercheurs de l'Université du Michigan ont mis au point une méthode permettant d'utiliser une « colle moléculaire » pour stabiliser une protéine suppressive des tumeurs et réduire la taille des tumeurs pulmonaires résistantes aux médicaments chez la souris. Cette approche pourrait contribuer à améliorer l'efficacité des traitements existants contre les cancers porteurs de la mutation KRAS.
Une nouvelle stratégie de « colle moléculaire » mise au point par des scientifiques de l'Université du Michigan pourrait permettre de déjouer l'une des ruses les plus tenaces du cancer du poumon : sa capacité à devenir résistant au traitement.
Dans une étude publié Dans le Journal of Clinical Investigation, les chercheurs ont identifié une nouvelle cible protéique et développé un médicament qui, en association avec les thérapies existantes, a réduit la taille des tumeurs et retardé la résistance dans des modèles de cancer du poumon non à petites cellules présentant des mutations KRAS.
Le cancer du poumon est le deuxième cancer le plus fréquent et la première cause de mortalité par cancer aux États-Unis. Plus de 80 % des cancers du poumon sont des cancers bronchiques non à petites cellules, et nombre de ces tumeurs présentent des mutations du gène KRAS, qui contribue à la régulation de la croissance et de la division cellulaires. Ces mutations sont retrouvées dans environ 30 % des cas de cancer bronchique non à petites cellules et sont associées à une survie plus courte et à une résistance aux traitements.
Ces dernières années, de nouveaux médicaments ciblant directement la protéine KRAS dans les cancers du pancréas, du côlon et du poumon ont été approuvés.
« Plusieurs médicaments approuvés par la FDA ciblent la protéine KRAS dans les cancers du pancréas, du côlon et du poumon », a déclaré Goutham Narla, professeur de recherche en médecine interne Louis Newburgh et membre du Rogel Cancer Center, auteur principal de l’étude, dans un communiqué de presse. « Bien qu’ils soient efficaces, les cellules tumorales développent une résistance après une courte période. »
L'équipe du Michigan a entrepris de comprendre pourquoi cette résistance se développe et comment la prévenir.
Au lieu de se concentrer uniquement sur KRAS, les chercheurs se sont intéressés à un autre complexe protéique appelé protéine phosphatase 2A, ou PP2A. La PP2A agit comme un suppresseur de tumeur, contribuant à inhiber le développement du cancer du poumon. Elle est composée de trois protéines distinctes qui doivent s'assembler correctement pour que le complexe soit fonctionnel.
Dans de nombreux cancers, notamment du poumon, de la prostate et du foie, la protéine PP2A ne s'assemble pas correctement. Ce dysfonctionnement supprime un frein important à la croissance tumorale. L'équipe du Michigan s'est posée une question simple mais cruciale : si elle parvenait à stabiliser la protéine PP2A et à favoriser son assemblage, pourrait-elle restaurer son pouvoir anticancéreux ?
En utilisant des lignées cellulaires de cancers du poumon non à petites cellules présentant des mutations du gène KRAS, l'équipe a testé deux médicaments anticancéreux déjà utilisés chez les patients : l'adagrasib et le tramétinib. Ils ont constaté que ces médicaments déstabilisaient la protéine PP2A. Cette déstabilisation, suggèrent les chercheurs, pourrait expliquer pourquoi les tumeurs initialement sensibles au traitement finissent par y devenir résistantes.
La percée a eu lieu grâce à l'ajout d'un composé appelé RPT04402, décrit comme une colle moléculaire. Au lieu d'attaquer directement les cellules cancéreuses, cette colle contribue à maintenir ensemble les trois parties de PP2A, stabilisant ainsi le complexe.
L'ajout de RPT04402 aux cellules cancéreuses, en association avec l'adagrasib ou le tramétinib, a permis de maintenir l'intégrité de la PP2A et d'activer son activité de suppression tumorale. Il en a résulté la mort des cellules cancéreuses en laboratoire.
L'équipe a ensuite utilisé des modèles murins de cancer du poumon non à petites cellules porteurs de la mutation KRAS pour vérifier si le même effet se confirmait chez l'organisme vivant. Ce fut le cas. La colle moléculaire a entraîné une réduction des tumeurs et, combinée à l'adagrasib ou au tramétinib, elle a retardé l'apparition de résistances et prolongé l'efficacité du traitement à plus de 150 jours chez la souris.
Ces résultats suggèrent que le renforcement des mécanismes de suppression tumorale naturels de l'organisme pourrait constituer un moyen efficace de stimuler les thérapies ciblées existantes et d'en prolonger l'efficacité.
Les chercheurs soulignent que leurs travaux ont jusqu'à présent été menés sur des lignées cellulaires et des animaux, et non sur des patients. Ils précisent également que cette approche a peu de chances de constituer une solution universelle pour tous les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules. Selon l'étude, les résultats obtenus concernent un sous-ensemble de cas de cancers porteurs de la mutation KRAS.
« Nos résultats représentent 20 à 30 % de tous les cas de cancer du poumon à petites cellules », a ajouté Narla.
L’impact potentiel reste néanmoins considérable. Les mutations du gène KRAS sont fréquentes dans plusieurs cancers majeurs, et la résistance aux thérapies ciblées demeure un défi de taille en oncologie. En se concentrant sur la PP2A et en utilisant une colle moléculaire pour la stabiliser, l’équipe du Michigan a ouvert une nouvelle voie pour les thérapies combinées, susceptibles de permettre un contrôle tumoral plus durable.
Les chercheurs prévoient ensuite de transposer cette stratégie en clinique. Ils envisagent de lancer des essais cliniques en collaboration avec SpringWorks Therapeutics et Merck afin de déterminer si l'association du RPT04402 à des traitements existants peut être bénéfique et sans danger pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules porteur de la mutation KRAS.
Ils espèrent également étendre leurs travaux au-delà du cancer du poumon, en explorant si la même combinaison de médicaments pourrait aider à traiter les cancers du pancréas et du côlon porteurs de la mutation KRAS, où la résistance aux thérapies ciblées constitue également un problème urgent.
Si les essais futurs sont concluants, cette approche de « colle moléculaire » pourrait marquer un tournant dans la façon dont les médecins envisagent le traitement du cancer : il ne s'agirait pas seulement de bloquer les gènes responsables du cancer, mais aussi de renforcer les suppresseurs de tumeurs naturels de l'organisme afin que les thérapies restent efficaces plus longtemps.
Source: Médecine du Michigan