Des chercheurs de l'Université de Pennsylvanie ont mis au point une thérapie génique ciblée sur le cerveau qui atténue la douleur chez la souris sans activer les circuits de récompense liés à la dépendance. Ces travaux pourraient ouvrir la voie à des traitements non addictifs contre la douleur chronique.
Pour des millions de personnes souffrant de douleurs chroniques, le soulagement s'accompagne souvent d'un risque important : les opioïdes, qui peuvent atténuer la souffrance, mais présentent un risque élevé de dépendance et de surdose. Une nouvelle étude préclinique suggère une autre voie possible.
Des chercheurs dirigés par l'Université de Pennsylvanie ont mis au point une thérapie génique expérimentale qui cible les centres de traitement de la douleur dans le cerveau et semble procurer un soulagement durable de la douleur chez les souris sans déclencher les circuits de récompense du cerveau responsables de la dépendance.
L'approche, décrit Publié dans la revue Nature, ce dispositif agit comme un bouton de volume qui atténue uniquement la transmission de la douleur, préservant ainsi la plupart des autres fonctions cérébrales. Bien qu'il s'agisse encore de recherches préliminaires sur des animaux, les scientifiques estiment qu'il pourrait à terme soulager les personnes souffrant de douleurs chroniques.
L'équipe s'est mise en route avec un objectif clair.
« L’objectif était de réduire la douleur tout en diminuant ou en éliminant le risque de dépendance et d’effets secondaires dangereux », a déclaré Gregory Corder, co-auteur principal et professeur adjoint de psychiatrie et de neurosciences à la faculté de médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie, dans un communiqué de presse.
La morphine et les autres analgésiques opioïdes agissent en se fixant à des récepteurs du cerveau et de la moelle épinière, atténuant ainsi les signaux de douleur. Cependant, comme ils agissent sur de nombreuses régions cérébrales, ils peuvent également ralentir la respiration, altérer la concentration et activer les circuits de la récompense, ce qui les rend très addictifs. Avec le temps, les patients peuvent développer une tolérance et avoir besoin de doses plus élevées pour obtenir le même soulagement.
Pour concevoir une alternative plus précise, l'équipe a d'abord utilisé l'imagerie avancée afin d'étudier les cellules cérébrales qui détectent la douleur. En observant la réaction de ces cellules lorsque la morphine soulageait la douleur chez des modèles animaux, les chercheurs ont acquis de nouvelles connaissances sur les circuits cérébraux spécifiques impliqués dans le soulagement de la douleur.
Ils ont ensuite mis au point une plateforme de tests comportementaux chez la souris, pilotée par l'intelligence artificielle, capable de surveiller les mouvements et les comportements naturels et de les traduire en une mesure du niveau de douleur. Ce système d'IA a permis aux scientifiques de déterminer précisément l'efficacité d'un traitement donné pour réduire la douleur, plutôt que de se fier à des mesures plus rudimentaires.
En utilisant ces données comme guide, l'équipe a mis au point une thérapie génique ciblée qui imite les effets bénéfiques de la morphine tout en évitant son potentiel addictif. Cette thérapie est conçue pour bloquer spécifiquement les signaux de douleur dans le cerveau. Une fois activée, elle a procuré un soulagement durable aux souris sans altérer les sensations normales ni activer les circuits de récompense associés à la dépendance.
Ce travail constitue une étape importante pour le domaine, a souligné Corder.
« À notre connaissance, il s'agit de la première thérapie génique au monde ciblant le SNC pour traiter la douleur, et d'un modèle concret pour une médecine de la douleur non addictive et spécifique aux circuits neuronaux », a ajouté Corder.
Cette étude est le fruit de plus de six années de recherche financées par une bourse « New Innovator Award » des National Institutes of Health et d’autres subventions fédérales et de fondations. Elle paraît à un moment où les États-Unis continuent de faire face à la double crise de la douleur chronique et de l’abus d’opioïdes.
En 2019, des centaines de milliers de décès dans le monde ont été attribués à la consommation de drogues, la grande majorité étant liée aux opioïdes. À Philadelphie, près de la moitié des habitants ayant répondu à un récent sondage ont déclaré connaître une personne souffrant de troubles liés à l'usage d'opioïdes, et un tiers a indiqué connaître quelqu'un décédé d'une overdose.
Parallèlement, la douleur chronique est qualifiée d'épidémie silencieuse. Elle touche environ 50 millions d'Américains et engendre chaque année des centaines de milliards de dollars de dépenses médicales et de pertes de productivité, notamment en raison des absences au travail et de la baisse du potentiel de gain. Nombre de patients se sentent pris au piège entre la douleur non traitée et les risques liés à une consommation prolongée d'opioïdes.
En ciblant les circuits cérébraux que la morphine utilise pour soulager la douleur, mais pas ceux qui engendrent le besoin impérieux et la dépendance, cette nouvelle stratégie de thérapie génique vise à atténuer une crise sans en alimenter une autre.
Ces travaux mettent également en lumière comment des outils tels que l'IA peuvent accélérer la découverte de médicaments. La plateforme comportementale utilisée chez la souris a permis aux chercheurs de saisir des changements subtils de posture, de mouvement et d'autres comportements naturels corrélés à la douleur, puis d'utiliser ces données pour tester et optimiser rapidement des traitements potentiels.
L'équipe de recherche comprend des scientifiques de la faculté de médecine Perelman et de la faculté des sciences infirmières de l'Université de Pennsylvanie, ainsi que des collaborateurs des universités Carnegie Mellon et Stanford. Certains auteurs sont mentionnés comme inventeurs dans une demande de brevet provisoire relative aux séquences génétiques personnalisées utilisées dans la thérapie.
La prochaine étape consiste à rapprocher cette approche des essais cliniques. L'équipe travaille actuellement avec Michael Platt, professeur titulaire de la chaire James S. Riepe et professeur de neurosciences et de psychologie à l'Université de Pennsylvanie, afin de faire progresser la recherche et d'envisager la possibilité d'essais cliniques ultérieurs.
Platt a souligné à la fois la promesse et le long chemin à parcourir.
« Le chemin qui mène de la découverte à la mise en œuvre est long, et il s'agit là d'une première étape importante », a ajouté Platt. « En tant que scientifique et membre d'une famille touchée par la douleur chronique, la possibilité de soulager la souffrance sans alimenter la crise des opioïdes est très prometteuse. »
Avant de pouvoir tester une thérapie génique contre la douleur chez l'humain, il faudrait réaliser des études approfondies d'innocuité et d'efficacité sur des modèles animaux supplémentaires, puis obtenir l'approbation des autorités réglementaires. Des questions subsistent quant à la durée des effets, la meilleure méthode d'administration et les patients susceptibles d'en tirer le plus grand bénéfice.
Néanmoins, le concept d'un interrupteur spécifique aux circuits cérébraux pour la douleur offre un aperçu d'un avenir où le traitement de la douleur chronique ne signifiera plus risquer la dépendance.
Si les données scientifiques se confirment lors de tests supplémentaires, ces travaux pourraient à terme permettre de réduire l'intensité de la douleur chez les personnes qui la ressentent au maximum depuis des années, sans les obliger à choisir entre soulagement et sécurité.
Source: Penn Medicine