Des chercheurs de l'Oregon Health & Science University ont identifié une association médicamenteuse susceptible d'aider les personnes atteintes de leucémie myéloïde aiguë à surmonter la résistance aux traitements. En combinant un médicament standard contre la leucémie avec un médicament contre le cancer du sein, l'équipe a observé des effets anticancéreux plus puissants et plus durables lors d'études en laboratoire et sur des animaux.
Un médicament contre le cancer du sein déjà commercialisé pourrait permettre à l'une des formes les plus mortelles de cancer du sang de mieux répondre au traitement, selon une nouvelle étude de l'Oregon Health & Science University.
Dans des boîtes de Petri et sur des modèles murins, des scientifiques de l'OHSU ont découvert que l'association du vénétoclax, un médicament standard contre la leucémie myéloïde aiguë (LMA), avec le palbociclib, un médicament contre le cancer du sein, produisait des effets anti-leucémiques plus puissants et plus durables que le vénétoclax seul. publié Dans la revue Cell Reports Medicine, une nouvelle approche est proposée pour s'attaquer à l'un des plus grands obstacles dans le traitement de la LMA : la résistance aux médicaments.
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est l'une des formes de leucémie les plus fréquentes et les plus agressives chez l'adulte. Plus de 20 000 Américains en sont diagnostiqués chaque année et, malgré les progrès récents, le taux de survie à long terme reste faible.
Le vénétoclax, utilisé en association avec un autre médicament appelé azacitidine, est rapidement devenu une option de première intention pour de nombreux patients depuis son approbation par la Food and Drug Administration en 2019. Il peut réduire la taille des cellules leucémiques et améliorer la qualité de vie, notamment chez les personnes âgées qui ne tolèrent pas une chimiothérapie intensive.
Mais ces avantages sont souvent éphémères.
« Malheureusement, presque tous les patients développeront à terme une résistance aux médicaments », a déclaré Jeffrey Tyner, professeur de biologie cellulaire, du développement et du cancer à la faculté de médecine de l'OHSU et à l'Institut du cancer Knight, auteur principal de l'étude, dans un communiqué de presse. « Ce protocole a amélioré les taux de réponse initiale et la qualité de vie, mais le taux de survie à cinq ans pour la LAM reste faible, entre 25 et 40 %. Il nous reste encore beaucoup à faire. »
Afin de trouver de meilleures options, l'équipe de l'OHSU a testé 25 combinaisons de médicaments différentes sur plus de 300 échantillons de patients atteints de LAM. Elle recherchait des partenaires capables de potentialiser l'effet du vénétoclax et d'aider les cellules leucémiques à rester sensibles au traitement.
« Parmi les 25 associations médicamenteuses testées, l’association vénétoclax-palbociclib s’est avérée la plus efficace. Cela nous a vraiment incités à approfondir les raisons de son efficacité et de sa capacité apparente à surmonter la résistance observée avec les traitements actuels », a ajouté Melissa Stewart, auteure principale de l’étude et professeure adjointe de recherche à la faculté de médecine de l’OHSU et à l’Institut du cancer Knight.
Le palbociclib est un type de thérapie ciblée, un inhibiteur de CDK4/6. Il est actuellement approuvé pour certains types de cancer du sein, où il agit en ralentissant la vitesse de progression et de division des cellules cancéreuses dans le cycle cellulaire.
L'idée d'utiliser un médicament contre le cancer du sein dans le traitement de la leucémie peut paraître surprenante, mais les chercheurs affirment qu'elle témoigne d'une compréhension croissante du fait que différents cancers peuvent partager les mêmes points faibles biologiques.
« Certains pourraient se demander pourquoi un médicament contre le cancer du sein serait efficace contre la LMA », a ajouté Tyner. « Mais les mécanismes biologiques peuvent être communs à des cancers très différents. C’est un excellent exemple qui illustre pourquoi il est important de garder l’esprit ouvert et de suivre les données, quelles qu’elles soient. »
Les expériences de l'équipe ont montré que lorsque des cellules de leucémie myéloïde aiguë (LMA) sont exposées au vénétoclax seul, elles tentent de s'adapter en augmentant leur production de protéines. Ce changement dans la synthèse protéique cellulaire semble leur permettre de survivre et, à terme, de résister au médicament.
L'ajout de palbociclib a bloqué cette stratégie de survie. En interférant avec le cycle cellulaire et les mécanismes de contrôle de la production de protéines, le palbociclib a contribué à inhiber plusieurs voies utilisées par les cellules leucémiques pour échapper au vénétoclax.
« Les échantillons de patients ayant fortement réagi à la combinaison ont montré une nette diminution de l'expression des gènes impliqués dans la synthèse protéique », a ajouté Stewart. « C'était un indice important. »
Pour approfondir l'étude de ces mécanismes biologiques, les chercheurs ont utilisé un criblage CRISPR à l'échelle du génome, un outil puissant capable de désactiver systématiquement des gènes dans l'ensemble du génome. Ils ont constaté que le vénétoclax, utilisé seul, devenait plus efficace lorsque des gènes liés à la production de protéines étaient inactivés. En revanche, la thérapie combinée ne dépendait pas de cette même vulnérabilité, ce qui suggère que les deux médicaments agissent de concert pour bloquer simultanément plusieurs voies de signalisation.
L'équipe s'est ensuite tournée vers des études animales, en utilisant des modèles de souris auxquels ont été implantées des cellules de LAM humaines porteuses de mutations génétiques connues pour rendre le vénétoclax moins efficace.
« Dans ce modèle, le vénétoclax seul n'a absolument pas prolongé la survie, comme on pouvait s'y attendre compte tenu des données génétiques », a ajouté Stewart. « Mais avec l'association, la majorité des souris ont vécu de 11 à 12 mois. En fait, une souris était encore en vie à la fin de l'étude. »
Ces résultats précliniques ne garantissent pas le même bénéfice chez l'homme, mais ils fournissent une justification solide pour passer aux essais cliniques, ont déclaré les chercheurs.
Ce projet revêt également une dimension profondément personnelle pour Stewart.
« J’ai survécu à un cancer du sein et j’ai été soignée ici, à l’OHSU. Je sais donc ce que c’est que d’être atteinte d’un cancer », a-t-elle déclaré. « L’espoir que peuvent susciter la recherche et les essais cliniques, c’est ce qui me motive. Travailler sur la LMA m’a permis d’y contribuer. »
La nouvelle étude s'appuie sur les données nationales Vaincre le blanchiment d'argent 1.0 Ce programme représente un effort considérable visant à transformer le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) en adaptant les thérapies aux caractéristiques génétiques et moléculaires de la maladie. Tyner, co-responsable de cette initiative, a indiqué que l'association vénétoclax-palbociclib est issue de ces données.
« Cette combinaison a été proposée à partir des données de Beat AML, et le Dr Stewart a validé cette prédiction, démontrant non seulement son efficacité, mais aussi pourquoi », a ajouté Tyner.
Le palbociclib et plusieurs inhibiteurs de CDK4/6 similaires étant déjà approuvés pour le traitement du cancer du sein, leur profil de sécurité est connu, ce qui peut parfois accélérer le passage aux essais cliniques dans de nouvelles indications. L'équipe explore déjà d'autres médicaments de la même classe afin d'élargir les options thérapeutiques futures pour les patientes, selon Stewart.
Les chercheurs soulignent que l’association vénétoclax-palbociclib n’a pas encore été testée chez les patients atteints de LAM et que ces derniers ne doivent pas s’attendre à des changements immédiats de leur traitement standard. Tout nouveau protocole thérapeutique devra faire l’objet d’essais cliniques rigoureux afin d’évaluer son innocuité, sa posologie et son efficacité.
L'équipe reste néanmoins optimiste quant aux premières données.
« Nous ne l'avons pas encore testé sur des patients, mais d'après nos observations, nous pensons que cette association atténuerait la plupart des mécanismes de résistance connus au traitement standard actuel », a ajouté Tyner. « Sa mise en application clinique demandera des efforts, mais c'est précisément pour cela que nous travaillons. »
Si de futurs essais cliniques confirment ces résultats, cette approche pourrait offrir un nouvel espoir aux personnes atteintes d'un cancer qui récidive souvent malgré un traitement initial. Plus largement, l'étude souligne comment repenser les médicaments existants et considérer différents types de cancers peut révéler des stratégies inattendues contre certaines des maladies les plus difficiles.